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甲磺酸阿帕替尼片，单药适用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状态良好。甲磺酸阿帕替尼片的有效成分就是甲磺酸阿帕替尼，是一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管肿瘤的生成。
甲磺酸阿帕替尼片是临床医学上并不常用的一种药物，它的主要成分就是甲磺酸阿帕替尼，主要适用于晚期胃腺癌或胃或者食管结合部腺癌患者，用法用量方面有严格的限制，凝血功能异常者不适宜使用该种药物，而且使用甲磺酸阿帕替尼片可能会出现血压升高、蛋白尿、手足综合征等不良反应，应立即停止使用。有需要的朋友们可以多多了解相关的知识。
一、主要成分
甲磺酸阿帕替尼片的主要成分为甲磺酸阿帕替尼。
二、适应症
甲磺酸阿帕替尼单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。
胃癌是我国消化道肿瘤发病之最，在我国主要集中于西北和东部沿海地区，有着较强的地域性。胃癌的预后与它的病理分期、部位、组织类型、生物学行为以及治疗措施等有有很大的关系。患者多有恶心、呕吐等类似胃溃疡的症状，疼痛随着病情的进展而加重。
三、用法用量
一般推荐用量为1次850mg，一天1次。若用药期间出现不良反应，如出现3/4级血液学或非血液学不良反应时，建议暂停用药（不超过2周）直至症状缓解或消失，随后继续按原剂量服用；若2周后不良反应仍未缓解，建议在医师指导下调整剂量。
四、不良反应
在对胃癌III期的治疗中，患者多出现血压身高、蛋白尿、出血、手足综合征等症状
五、注意事项与禁忌
1、在用甲磺酸阿帕替尼进行治疗时，患者需状况良好，且用药需在有经验的医生指导下使用。
2、阿帕替尼可能有导致出血的危险，一旦发生出血迹象，应及时停药。
3、凝血功能异常者慎用阿帕替尼。
4、若患者出现血压升高、蛋白尿、手足综合征等不良反应是，可暂时停药，症状缓解或消失后再服用，，若不良反应持续，可再次暂停药后减量服用（参考用法用量），多次后不良反应仍存在的，建议停止服用甲磺酸阿帕替尼。
5、联合用药时，可能会增加不良反应发生率及严重程度，请在医师指导下谨慎使用。
6、孕妇禁用阿帕替尼，用药恰逢哺乳期者，建议在接受治疗期间暂停母乳喂养。
7、对甲磺酸阿帕替尼过敏者禁用。
8、对有活动性出血、溃疡、肠梗阻、大手术后三年内，出现药物不可控高血压、肾功能不全者。
本文原载于《国际呼吸杂志》2018年第12期
肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，亦是世界范围内癌症导致死亡的主要原因，因其恶性程度高、预后差、病死率高严重威胁患者生命。目前肺癌的一线、二线治疗已有国际标准指南可遵循，但一线、二线治疗失败后，尚缺乏标准化的三线治疗方案，患者治疗常需要根据个体化病情而决定。当患者无法耐受/化疗或者没有可选的基因突变靶向药物时，除了最佳支持治疗外，针对肺癌的治疗方法有限。已有研究发现，血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)与肺癌的发生和发展密切相关，抗血管生成成为最有前景的肺癌治疗新策略。目前，针对VEGF的单克隆抗体联合化疗已被证明能够延长晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)患者无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)及总生存时间[1]，但因价格昂贵、需要静脉输液等不便使其临床应用受到限制。甲磺酸阿帕替尼是一种口服抗VEGF小分子靶向抑制剂，已被证实用于晚期胃癌患者，在肺癌中的应用多限于个案报道。现回顾性分析海军军医大学附属长海医院呼吸科在2016年3月至2017年3月采用甲磺酸阿帕替尼口服作为三线或三线后方案治疗的21例进展期晚期NSCLC患者，观察其治疗效果及不良反应。
1对象与方法
1.1研究对象
本研究共纳入海军军医大学附属长海医院呼吸科2016年3月至2017年3月收治的21例ⅢB～Ⅳ期进展期晚期NSCLC患者，随访时间截止至2017年8月31日。男18例，女3例，年龄(61.7±8.3)岁，年龄范围为50～76岁；ⅢB期3例、Ⅳ期18例；腺癌14例，鳞癌6例，巨细胞癌倾向鳞癌分化1例；骨转移11例，脑转移5例，肺内转移8例，胸膜转移5例，肝转移4例，肾脏、远处淋巴结、皮下软组织转移各1例，同时具有2个及2个以上远处转移病灶者15例。起始治疗时评估体力状况(performancestatus，PS)评分，分为0～5分：0分为活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异；1分为能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动；2分能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3分生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4分卧床不起，生活不能自理；5分为死亡。PS0～1分13例，PS2分4例，PS3分4例。根据海军军医大学附属长海医院病理科对患者病理组织进行P53蛋白及Ki-67蛋白SP法免疫组织化学染色，以百分比表示蛋白表达阳性率，由患者病理组织表达情况分为P53蛋白阳性组及P53蛋白阴性组。纳入标准：所有患者均经病理学确诊且具有P53及Ki-67蛋白免疫组织化学定量标记结果，均经过标准一线、二线治疗后ⅢB～Ⅳ期进展期晚期NSCLC。排除标准：心、肝、肾功能衰竭、严重高血压、大咯血患者排除在外。本研究符合赫尔辛基宣言并经当地伦理委员会批准，所有患者均签署治疗知情同意书。
1.2治疗方法
给予甲磺酸阿帕替尼片(生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20140103)口服治疗，500mg1次/d，用温开水送服，治疗期间监测血压、观察有无皮疹、咯血等症状，每周监测血常规、肝肾功能及尿常规，患者出现Ⅱ度以上不良反应后减量为250mg1次/d，持续服用直到疾病进展或出现不可耐受的不良反应。治疗1个月后，对患者行胸部CT影像学检查并给予疗效评估，根据患者病情每1个月或2个月复查胸部CT。
1.3治疗效果及不良反应评价
根据实体肿瘤疗效评价标准(responseevaluationcriteriainsolidtumours，RECIST)1.1版将治疗效果分为4个层次：完全缓解(completeresponse，CR)：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；部分缓解(partialresponse，PR)：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；稳定(stabledisease，SD)：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD为疾病稳定SD；进展(progressivedisease，PD)：靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。客观缓解率(objectiveresponserate，ORR)＝(CR＋PR)/总例数×100%，疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)＝(CR＋PR＋SD)/总例数×100%[2]。不良反应评价采用美国国立癌症研究所所制订的毒性评价标准进行评估，分为0～Ⅳ度。
1.4统计学分析
应用GraphpadPrism5.0统计学软件对所有数据进行统计分析。计量资料±s或中位数(最小值～最大值)表示，组间比较采用t检验、Mann-WhitneyU检验；计数资料以例(%)表示，采用χ2检验、Fisher′s精确检验；生存分析采用Kaplan-Meier法、Log-rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1临床疗效
本组21例患者中，无CR，PR7例(33.3%)，SD7例(33.3%)，PD7例(33.3%)，ORR为33.3%，DCR为66.7%。
平均P53蛋白表达率为35%(0～80%)，P53蛋白阳性组13例(61.9%)，P53蛋白阴性组8例(38.1%)。平均Ki-67蛋白表达率为50%(5%～90%)。RECIST评价结果显示：P53蛋白阳性组ORR及DCR均高于P53蛋白阴性组，差异无统计学意义(χ2＝2.524、1.605，P值均>0.05)，见表1。其他因素如病理分期、性别、年龄、病理类型、转移病灶个数及PS评分对疗效无显著影响(P>0.05)。
2.2治疗后生存情况
随访记录患者疾病PFS，21例患者中死亡16例，存活5例，平均PFS2.4(0～6)月。患者PFS与其P53蛋白阳性表达率呈正相关(r2＝0.288，P<0.05)，与ki-67蛋白表达阳性率无相关性(r2＝0.0004p>0.05)，见图1。P53蛋白阳性组及P53蛋白阴性组的中位PFS分别为3.45(0～6)月及1.08(0～3)月，2组之间差异有统计学意义(HR＝0.13，95%CI：0.0336～0.5357，P<0.05)，见图2。
2.3不良反应
治疗后，5例患者因1月短期内死亡，未记录到不良反应，其余16例可评价患者中出现的不良反应包括高血压8例(50.00%)、手足综合征6例(37.50%)、咯血5例(31.25%)、乏力5例(31.25%)、蛋白尿2例(12.50%)、口腔溃疡1例(6.25%)、肾功能不全1例(6.25%)、气管食管瘘1例(6.25%)。Ⅱ度13例，发生率最高(43.33%)；Ⅰ度11例(36.67%)，Ⅲ度及以上6例(20.00%)，未见肝功能损伤、骨髓抑制反应(表2)。Ⅱ度及以上不良反应时减少药物剂量，由500mg1次/d减少为250mg1次/d。血压升高患者同时给予降压药物处理，特别严重给予停靶向药物服用；咯血患者同时给予云南白药止血药物服药。13例患者经治疗药物减量后，高血压、手足综合征、咯血、蛋白尿、乏力等不良反应症状均有所好转，维持治疗；2例患者因无法耐受停药；1例患者治疗3个月后出现气管食管瘘导致死亡。
2.4典型病例
男，76岁，吸烟指数50包年，2016年6月因"高热、咳嗽2月伴有右侧胸痛"入院，体温最高39.6℃，伴有乏力、纳差。胸部CT提示左肺上叶占位伴右侧胸腔积液、多发肋骨转移，PET-CT提示左肺上叶高代谢病灶考虑肺癌伴纵隔淋巴结、肋骨、肝脏多发转移，CT引导下穿刺组织病理提示肺巨细胞癌倾向鳞癌分化，免疫组织化学显示P53(80%)及Ki-67(90%)。辅助检查：白细胞31.11×109/L，血红蛋白60g/L，血小板350×109/L，白蛋白20g/L。诊断为左上肺巨细胞癌倾向鳞癌分化T4N3M1b(骨、肝)Ⅳ期PS3分。确诊后因无法耐受化疗给予经验性口服吉非替尼(易瑞沙，250mg1次/d)治疗无效，开始口服阿帕替尼(500mg1次/d)，3d后体温下降至正常，胸痛减轻，全身情况及食欲明显改善。1月后因出现Ⅱ度以上手足综合征、高血压，减量为250mg1次/d，治疗2个月后胸部CT提示左肺、纵隔淋巴结及右侧肋骨病灶明显缩小，评价为PR(图3)。维持治疗5月后疾病出现尿蛋白(＋＋)、肾功能不全(肌酐326μmol/L)，患者自行停药。
3讨论
肺癌是目前世界范围内最常见的恶性肿瘤，约75%的NSCLC确诊时已达ⅢB期或Ⅳ期，病死率高、预后极差，特别是经过一、二线化疗，针对突变基因的靶向药物治疗等多线治疗后病情再次进展的患者后续无标准治疗方案，且此时部分患者体质虚弱，临床上迫切需要寻找有效的后续治疗药物。血管生成被认为与肺癌发生发展密切相关。血管生成不仅为肿瘤生长提供养份，还为肿瘤细胞随着血液循环转移提供必要条件。相关研究[3]表明，VEGF通过与血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)结合促进血管生长、对抗内皮细胞凋亡、增强血管通透性等作用使肺癌进展，VEGF表达水平也与肺癌患者预后直接相关[4]。VEFGR包括3种膜受体，VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，其中VEGFR-2在肿瘤血管生成中尤为重要。甲磺酸阿帕替尼是一种新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以高选择性地阻断VEGFR-2及其下游信号通路，从而抑制血管内皮细胞的增殖及迁移，以达到抑制肿瘤的效果[5]，对晚期胃癌[6]、乳腺癌[7]已有明确的疗效，在晚期肺癌治疗中偶见个案报告[8，9，10]。本研究中患者治疗结果显示DCR达到66.7%，与Song等[11]近期报告(61.9%)及Ⅱ期临床研究[12]结果(68.9%)相似；而ORR达到33.3%，较上述2项研究结果偏高(9.5%、12.2%)，可能与患者例数较少有关。与多西他赛标准二线化疗获得10%有效率相比[13]，在NSCLC患者二线治疗失败疾病仍进展时，上述结果显示作为后线治疗的阿帕替尼具有一定控制疾病进展的临床作用。
在生存情况方面，纳入135例患者的Ⅱ期肺癌临床研究[12]显示阿帕替尼治疗组PFS为4.7个月，较对照组1.9个月显著延长。Song等[11]报道的42例使用阿帕替尼的晚期NSCLC患者PFS为4.2个月，较本组患者中位PFS2.4个月延长。本研究结束时，76%(16/21)患者已经死亡，在给予阿帕替尼治疗前并未设定其预期生存期超过3个月，并且本组部分患者开始服药时PS评分高，一般情况差，已经进入终末期短期内死亡，尚未能统计到疗效而导致PFS较其他研究较短，因此临床尚需积累更多病例加以明确。这种差异同时提示在患者一般情况较好时开始抗血管生成靶向治疗可能更有效并带来获益。尽管阿帕替尼对PFS有一定延长，但遗憾的是对患者总生存时间的影响尚未见阳性结果。是否可通过联合其他药物治疗或提前其使用时机而改善总体OS、使阿帕替尼治疗价值最大化尚值得深入研究。
寻找靶向药物治疗有效的预测指标是临床医师关注的一个问题，通过预测指标选择可能的获益人群有助于降低不良反应发生、减轻患者痛苦、减少患者治疗费用。已有研究表明野生型P53可以抑制血管生成因子(如VEGF)的表达，并通过旁观效应抑制肿瘤生长和转移；而突变型P53则可以上调VEGF的表达，促进血管形成并促进肿瘤的生长和转移。邓红彬等[14]发现P53的表达与肺癌组织VEGF表达水平呈正相关，申兴斌等[15]发现P53阳性的肺癌患者VEGF表达阳性率显著高于P53阴性者，且此类患者肿瘤转移率高、分化程度差，有较差的病理生物学行为。Schwaederlé等[16]发现TP53突变与NSCLC组织VEGF-A表达正相关且对贝伐珠单抗治疗效果更好。Ki-67是一种增殖细胞相关的核抗原，与肺癌组织VEGF表达呈正相关，其表达水平与肺癌分化程度及TNM分期显著相关[17]。本研究结果显示，患者中P53蛋白表达阳性率为61.9%，阿帕替尼在P53蛋白阳性组的ORR、DCR优于P53阴性组，PFS显著优于P56蛋白阳性组且PFS时间与P53蛋白阳性表达率呈正相关，而与Ki-67阳性表达率无相关性。本研究中仅仅观察到P53蛋白表达高者对VEGF酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗有效存在相关性，但由于样本量小，P53是否能成为一个预测阿帕替尼治疗疗效的简易指标需要大规模临床研究来证实。
本研究中阿帕替尼最主要的不良反应为高血压，可能因VEGF抑制剂使内皮型一氧化氮合成酶表达受阻引起扩血管物质NO及前列腺环素合成减少、促进内皮素1表达上调增加血管收缩增加外周血管阻力引起血压升高。其他不良反应包括手足综合征、咯血、乏力、蛋白尿及肾功能不全，与其在其他肿瘤治疗中出现的不良反应相似[5]，多为Ⅰ～Ⅱ度不良反应，通过对症处理及药物减量后好转，可以维持服药，提示不良反应与剂量有一定相关性。我们认为采用小剂量(250mg)起始治疗或采用间歇给药模式有可能使患者在获益的同时将不良反应降到最低，但适合中国人群的合适起始治疗剂量以及标准的使用方法仍需进一步探索。研究中1例患者皮疹严重出现溃疡疼痛，1例患者因纵隔淋巴结坏死导致气管食管瘘，生活质量严重受损而停药。因此对于靠近大气道的中央型病灶或存在靠近食道的纵隔淋巴结转移病灶者慎用，以免引起大咯血风险及气管食管瘘等较严重不良反应。
综上所述，甲磺酸阿帕替尼片治疗进展期晚期NSCLC具有一定的疗效，不良反应可通过对症处理及药物减量加以控制，是一种有潜力的口服小分子抗肿瘤药物；P53蛋白表达可作为预测疗效的一项参考指标。鉴于本研究的样本量较小，结果可能存在一定偏倚，今后需扩大样本量明确其长期疗效及可能的获益人群。
（参考文献略）
电话+V： 159999-78052
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