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一、HER2与乳腺癌的关系
HER2基因，作为原癌基因家族的一员，具有调节细胞生长和促进癌变的潜力。在乳腺癌中，约20-30%的病例存在HER2过表达或扩增现象，这些患者表现为HER2阳性，即HER2的癌细胞能够被完全染色。HER2的异常状态与乳腺癌的发展紧密相关，因此成为临床治疗的重要监测指标和靶向治疗药物选择的关键因素。目前，针对HER2阳性乳腺癌的靶向药物，如曲妥珠单抗、帕托珠单抗、拉帕替尼和曲妥珠单抗恩他辛等，已被批准用于临床治疗。然而，HER2点突变情况较少，通常不作为HER2阳性乳腺癌的靶向治疗适应症，治疗方案多为放化疗。
二、HER2与肺癌的关系
在肺癌中，HER2异常（包括扩增和突变）的比例相对较低，一般在1%-4%之间。由于靶向HER2治疗在肺癌中的效果不佳，目前不推荐将其作为一线治疗策略。对于HER2扩增有效的药物，肺癌治疗指南推荐的药物是TDM-1。吡咯替尼虽然在中国已上市用于乳腺癌治疗，但其在肺癌适应症上的应用和临床试验仍面临挑战，尤其是在HER2阳性肺癌患者中的治疗效果。尽管存在一些新药物正在进行临床试验，如Adotrastuzumabemtansine，但治疗HER2突变或扩增肺癌患者的选择仍较为有限。
三、HER2异常的检测与治疗
检测HER2异常状态的方法包括直接测序法、二代测序、荧光原位杂交、以及免疫组化等。针对HER2阳性乳腺癌，医生通常会根据检查结果选择相应的靶向药物进行治疗，以提高治疗效果。对于HER2异常的肺癌患者，则需要综合考虑药物疗效、患者经济状况以及治疗的可行性，选择合适的治疗方案。
四、总结
间变性淋巴瘤激酶（ALK）的突变形式包括过量表达、与其他基因形成融合基因以及点突变等。ALK是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的一种驱动基因，在中国NSCLC患者中的突变阳性率约为5.3%。ALK融合基因突变主要在肺腺癌中出现，而在肺鳞癌患者中发生的概率较低。研究显示，亚裔EGFR和KRAS野生型的腺癌患者中，ALK阳性的比例可高达30%-42%，因此，若EGFR和KRAS均为野生型，进行ALK基因检测就显得尤为重要。
下图为非小细胞肺癌中ALK的重排形式：
免疫组化（IHC）的原理是通过抗原和抗体的结合反应，结合信号级联放大来检测。罗氏公司的VentanaIHC试剂盒与FISH检测结果的一致率可达94%~100%。判读标准是肿瘤细胞胞浆出现簇状黄棕色染色颗粒为阳性，胞膜着色则为阴性。欧盟和中国都已批准VentanaIHC用于ALK重排的检测。然而，该方法的缺点是肿瘤异质性可能导致靶蛋白表达强度不均一，且FFPE切片存储超过3个月不建议使用VentanaIHC检测，因为蛋白或RNA可能降解。
荧光原位杂交（FISH）的原理是使用分离探针的FISH方法，设计红绿两个探针标记ALK基因的两端。一旦ALK基因发生断裂重排或倒转，红绿信号就会分离，未断裂的则呈现黄色荧光信号。判读标准是在单个视野中计数50个肿瘤细胞，如果超过50%的细胞显示分离信号，则判定为阳性；如果小于10%的细胞显示分离信号，则判定为阴性。如果10%~50%的细胞显示分离信号，则需再次计数100个细胞，看是否有超过15%的细胞显示分离信号（此方法仅适用于雅培的分离探针试剂盒）。缺点是无法检测ALK融合型，必须由经验丰富的病理科医师完成。15%的临界值存在争议，由于肿瘤异质性和取样偏差等问题，可能导致假阴性，即漏检ALK突变阳性患者。
反转录PCR（RT-PCR）的原理是通过预先设计好的引物对样本的RNA进行逆转录来检测融合突变。该方法简便可行，并能确定ALK的融合型。缺点是需高质量ALKRNA样本，临床大部分是石蜡样本，RNA降解严重，影响检出率，可能导致假阴性结果。不建议使用保存超过2年的标本进行RT-PCR检测，推荐使用新鲜肿瘤组织样本。通过PCR引物只能检测已知的融合基因型，无法涵盖所有融合型。
二代测序（NGS）目前已证实可用于检测基因重排和扩增。NGS有助于发现新的ALK融合突变形式，且仅需少量样本即可检测多种基因突变。缺点是成本较高，判读标准和后续验证问题亟待解决。
在临床中，常用的检测方法有FISH、VentanaIHC和RT-PCR。FISH的灵敏度最低，因此，对于胸腔积液或细针穿刺取得的细胞学样本制成的蜡块，不建议使用FISH，以避免假阴性。此外，通过检测循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）的方法也在发展中。总之，当ALK检测结果不确定时，应采用其他检测方法进行验证。没有哪一种检测方法的灵敏度和特异性能达到100%。
参考资料：
DOI:10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0017
全球癌症相关死亡的主因，肺癌每年夺去约180万人的生命，其中肺腺癌（LUAD）是最主要的类型。肿瘤内微生物组作为肿瘤微环境的重要组成部分，其与宿主的相互作用在癌症的发展中扮演着关键角色。在癌症研究领域，"多形态微生物组"被视为癌症的标志之一，而关于肿瘤内真菌群（mycobiome）在癌症进展中的具体作用，研究尚不充分。
国际顶尖肿瘤学期刊CancerCell（IF=50.3）于2023年9月21日发表了一篇题为《Theintratumormycobiomepromoteslungcancerprogressionviamyeloid-derivedsuppressorcells》的研究论文。该研究由上海交通大学医学院的王慧/刘宁宁、同济大学的张鹏以及中科院巴斯德所的陈昌斌课题组共同通讯完成。该团队通过使用富含真菌的DNA提取和深度宏基因组测序技术，发现肺腺癌（LUAD）患者中聚集了名为聚多曲霉A.sydowii的肿瘤驻留真菌。
研究发现，聚多曲霉通过介导IL-1b的产生，促进骨髓抑制细胞（MDSCs）的扩增和激活，进而抑制细胞毒性T淋巴细胞的活性，同时促进PD-1+CD8+T细胞的累积，形成免疫抑制的肿瘤微环境，加速肺癌的进展。这一过程是通过b-葡聚糖/凝集素-1/CARD9途径介导的IL-1b分泌实现的。通过对人体样本的分析，研究人员证实了A.sydowii的富集与免疫抑制和患者预后不良之间存在相关性。研究结果揭示了肿瘤内真菌生物群在肺癌进展中的促进作用，且其生物量虽低，但对改善LUAD患者预后具有潜在靶点价值。
在实验部分，研究团队运用StrataQuest定量分析软件，通过建立精准的分析标准，对FISH染色技术在识别和计数核酸片段的同时，结合细胞核定位和特定蛋白染色的细胞质轮廓定位，实现了对核酸表达的空间定位。这一方法不仅适用于对特定基因复制、转录及翻译过程的一致性定位分析，而且对于中心法则传递性的验证具有重要意义。
此外，TissueCytometry技术通过肿瘤识别及其周边微环境空间位置的自由定义，分析了肿瘤微环境内不同表型单细胞的空间分布关系，揭示了菌群与肿瘤间的作用以及肿瘤微环境中不同炎性细胞相互作用的复杂情况。研究进一步通过实验结果表明，A.sydowii的丰度与肿瘤内MDSCs、Tregs及PD-1+CD8+T细胞之间的相关性，强调了其在促进肺癌进展中的关键作用。
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