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1970年，科研人员创新性地采用了一种巧妙的方法，即使用绿色荧光染料来标记小鼠细胞表面的蛋白质分子，同时使用红色荧光染料标记人细胞表面的蛋白质分子。将这两种不同标记的细胞进行融合，观察到的是，刚刚融合的细胞一半呈现出绿色荧光，另一半则呈现出红色荧光。然而，在37度的温度下，经过大约40分钟后，原本的两种颜色荧光逐渐均匀分布在整个细胞中。这一现象不仅揭示了细胞膜的流动性，还为进一步研究细胞生物学提供了重要的实验依据。
这项开创性的实验，通过荧光标记法，成功地展示了细胞膜的动态特性，即其能够允许不同细胞表面的蛋白质分子通过融合过程实现重新分布。它不仅验证了细胞膜的流动性，而且为后续的研究奠定了坚实的基础。通过这样的实验，科学家们能够更好地理解细胞膜在生理和病理过程中的功能。
更为重要的是，这项研究为细胞生物学领域带来了新的视角，推动了细胞膜相关领域的进一步探索。荧光标记技术的应用，使得细胞生物学的研究变得更加直观和精确，从而促进了我们对细胞结构和功能的深入理解。这项实验的成果，不仅证明了细胞膜具有流动性，还为后续的细胞生物学研究开辟了新的道路。
科学家们继续利用荧光标记技术，研究细胞膜的动态特性。这些研究不仅揭示了细胞膜在细胞分裂、信号传导和物质运输等方面的作用，还为理解细胞在复杂生物过程中的行为提供了关键信息。荧光标记技术的应用，使得科学家能够更准确地追踪细胞内部的分子运动，从而更好地理解细胞膜在生理和病理过程中的作用。
格里菲思的肺炎双球菌转化实验揭示了生命体遗传信息传递的关键机制。S型细菌能够引发致命性的肺炎，而R型细菌则相对无害。格里菲思通过一系列实验发现，当将加热致死的S型细菌与活的R型细菌混合后，R型细菌可以转化为具有致病性的S型细菌。这一过程的关键在于“转化因子”的存在。
转化因子是一种特殊的物质，它能够携带遗传信息，将其传递给R型细菌，使其获得新的遗传特性，从而转变成S型细菌。这种转化过程并不是简单的蛋白质或DNA的直接转移，而是一种复杂的生命现象。
格里菲思的实验为后续科学家们探索遗传物质的本质奠定了基础。这一发现表明，遗传信息不仅可以通过DNA和RNA传递，还可能通过其他方式，例如蛋白质等物质间接实现。
转化因子的研究推动了遗传学的发展，为科学家们深入理解生命体遗传信息的传递提供了重要线索。格里菲思的实验不仅揭示了转化因子的存在，还引发了对遗传物质本质的深刻思考，从而促使科学家们进一步探索遗传信息的传递机制。
尽管当时人们对转化因子的了解还很有限，但格里菲思的实验成果为后续的遗传学研究铺平了道路。这一发现对生物学界产生了深远的影响，促进了分子生物学和遗传学的发展。
格里菲思的肺炎双球菌转化实验，不仅为遗传学领域带来了新的启示，还激发了科学家们对生命本质的探索热情。这一实验成果为后续科学家们研究遗传物质提供了宝贵的线索，推动了遗传学研究的进一步发展。
格里菲思的实验展示了转化因子在遗传信息传递中的关键作用，这为后续科学家们提供了新的研究方向，使他们能够进一步探索遗传物质的本质和转化因子的特性。
抗体蛋白怎样更加抗酸、耐碱，耐胃肠消化？蛋白酶如何更敏感检测疾病，比如心脏病或精神病？这些特殊功能的蛋白质，在生物技术、医药研发和化学等工业生产中有着巨大应用。而功能型蛋白质产品的诞生，通常需要丰富的专家经验，配合数以万计的实验试错，其时间长、成本高、试错密集等长期以来一直是业界难题。
3月22日，上海交通大学在大零号湾发布最新研发成果，特聘教授洪亮团队将AI与蛋白质设计改造相结合，建立了全球最大的蛋白质数据集，覆盖从常规地表生物到极端环境微生物的百亿量级蛋白质序列信息。
基于该数据集训练的AI模型，就能预测并设计蛋白质的功能，变“缓慢试错”为“高效精准”的新范式。该成果配合行业领先的自动化设备，已经实现产业化落地，把蛋白质设计从原先的“复杂科学”变为如今的“简单工程”，为相关领域带来创新和突破，造福生命健康。
洪亮团队正进行湿实验验证工作。全球最大蛋白质数据集，含近90亿条序列
提起蛋白质，你会想到什么？肉、蛋、奶，这些食物中含有丰富的蛋白质，可以为人们提供身体所需的营养。其实，大量工业级的蛋白质产品，需要人工设计和改造，才能发挥特定功能，满足应用需求。
蛋白质由氨基酸序列构成，氨基酸序列的长度从数百个到上千个不等。AI时代，数据成为推动技术进步的核心资源，庞大的蛋白质序列数据集为AI模型提供了丰富的“学习资料”，能帮助模型更好地理解蛋白质的序列、结构和功能关系。
洪亮团队建立的蛋白质序列数据集Venus-Pod含有近90亿条蛋白质序列，包含数亿个功能标签，成为全球数据规模最大、功能批注标签最多的数据集，达到另一行业知名模型——美国ESM-C模型训练用的21亿条蛋白质序列的4倍体量。
解放日报·上观新闻记者了解到，该数据集包含36.2亿条陆地微生物蛋白质序列、26.4亿条海洋微生物蛋白质序列、24.3亿条抗体蛋白质序列、0.6亿条病毒蛋白质序列，尤其是配备的数亿功能标签，包括蛋白质工作的温度、酸碱度、压强等。
这些数据意味着什么？洪亮表示，一方面该数据集构成了巨大的“蛋白质矿藏”，使得人类有可能挖掘新的蛋白或者生物催化剂，助力生物医药和合成生物学的快速发展；另一方面，AI大模型有望通过海量数据的学习和掌握自然界蛋白质的进化模式，为AI设计优异的蛋白质产品提供宝贵学习资料。
洪亮教授讲解。赖鑫琳摄AI预测蛋白功能，训练“六边形战士”
蛋白质是由20种氨基酸组成的高分子链，这个高分子链会扭曲并折叠成独特的三维结构，正是这种独特结构赋予了特定蛋白质的生物功能。去年，诺贝尔化学奖颁发给谷歌DeepMind团队，该团队利用AI技术“AlphaFold（阿尔法折叠）”精准解析了从蛋白质序列到三维结构的关系，解决了困扰生物学家长达50年的基本难题。
然而，一个现实难题是：如果稍微改动蛋白质的氨基酸序列，哪怕只是1%的微小改变，蛋白质的整体结构看似没有发生明显变化，但它的功能大概率会变差，甚至完全丧失。换言之，要设计出一款成功的蛋白质产品，不能只关注它的三维结构，而是要能成功预测和设计它的功能。
为此，洪亮教授团队另辟蹊径，不再执着于蛋白质的结构，而是直接瞄准“功能预测”这一终极目标，将复杂的蛋白质设计变成以需求为导向，只需配合少量实验输出结果的简单过程。
“我们训练了Venus（启明星）系列模型，学习自然界蛋白质序列的组织规则以及它与功能之间的关系，其预测蛋白质突变功能的精度位居行业榜单之首。”洪亮表示，Venus系列模型具备两大核心功能：“AI定向进化”与“AI挖酶”。
所谓“AI定向进化”是指Venus系列模型可以对一个不尽如人意的蛋白质产品多种性能进行优化，让它成为“六边形战士”满足相应应用的需求。而“AI挖酶”则是Venus系列模型基于其海量的未知功能蛋白质数据集，可以“海选超能力战士”，去精准发掘满足苛刻应用需求的具备超常规功能的蛋白质，比如极度耐热、极度耐酸、极度耐碱、极度耐胃肠消化等。
与此同时，配合Venus系列模型，全球首款低通量大体积蛋白质表达、纯化与功能检测自动化一体机，可在24小时内不间断地完成100余个蛋白质的表达、纯化与检测任务，较人力效率提高近10倍，将大大减少研发过程中的人力、物力和时间成本投入，显著提高蛋白质工程与合成生物学研究的效率。“设计AI化，实验自动化”，让科研人员从烦琐的设计和实验中解放出来，他们只需要提出问题，AI和自动化来解决问题。
团队记录实验结果，干湿迭代完成蛋白质设计。多款产品落地，助力阿尔兹海默症等诊断
经AI设计出的蛋白质在实验室环境中表现出色，能不能保证它在中试阶段或大规模生产中同样能够维持优异的性能？事实上，经过Venus系列模型设计的多款蛋白质已经实现了落地产业化。
以国内生长激素龙头金赛药业的单域抗体耐碱性改造为例。提升蛋白质的耐碱性，历来是一项极具挑战性的工作。洪亮团队借助该模型结合少量湿实验闭环迭代验证，不到1年就将普通单域抗体的耐碱性提升4倍，每年为金赛药业节约上千万元成本。该成果已实现多个批次5000升放大生产，成为全球首款由大模型设计并规模化生产的蛋白质产品。
洪亮（左二）在金赛药业5000升工业化生产线上。（资料）另一项Venus系列模型的创新应用，则是对某体外诊断头部公司的碱性磷酸酶（ALP）改造项目。ALP因高稳定性和灵敏度被广泛用作标记酶，其活性越高，检测灵敏度越高，从而能够检测到量度极低的生物标志物，但提升ALP的活性一直是大挑战。
结果，Venus系列模型成功优化ALP，使其分子活性超国际头部公司产品3倍，为如心肌梗死、阿尔兹海默症等超敏检测诊断带来巨大价值。目前，改造后的ALP已进入200升规模的放大生产阶段，标志着Venus系列模型实现产业转化。
原标题：《AI模型设计特殊蛋白，我国建生物蛋白质全球最大数据集，90亿条达美国4倍》
文字编辑：徐瑞哲符云霞江倩倩图片来源：除署名外，资料照片
题图说明：洪亮团队正进行湿实验验证工作。
来源：作者：解放日报徐瑞哲
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